Research Group on Neurological Impairment

Metabolism and Organic Damage Area


La enfermedad hepática crónica progresa en diferentes fases, incluyendo la enfermedad hepática alcohólica ó no Alcohólica y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que pueden conducir a fibrosis y cirrosis.

La incidencia de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ha aumentado considerablemente en las últimas décadas debido al estilo de vida de la población occidental y empieza a ser una causa principal de cirrosis hepática. Está relacionado etiológicamente principalmente con la obesidad, diabetes, hiperlipidemia y resistencia a la insulina con características del síndrome metabólico.

Un 40% de los pacientes con cirrosis presentan encefalopatía hepática mínima (EHM), con deterioro cognitivo leve y alteraciones motoras que reducen su calidad de vida y su supervivencia. La EHM progresa a EH clínica pudiendo llevar al coma y la muerte.
La detección temprana y el tratamiento y prevención del deterioro cognitivo y funcional mejoraría la calidad de vida, la supervivencia y la vitalidad de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y reduciría las hospitalizaciones y la demanda de recursos al sistema de salud, mejorando su sostenibilidad.

En los pacientes con cirrosis, niveles altos de amonio en sangre junto con niveles altos de inflamación periférica actúan sinérgicamente para producir la EHM, induciendo neuroinflamación, que altera la neurotransmisión, conduciendo al deterioro cognitivo y motor.
Una mejor caracterización de las alteraciones metabólicas, inmunológicas, cerebrales y neurológicas permitirá identificar y evaluar nuevos procedimientos diagnósticos de EHM más tempranos y sensibles.

Los mecanismos que conducen a estas alteraciones no son bien conocidos y no existen tratamientos específicos para revertirlas. Estudiar mejor los mecanismos implicados permitirá diseñar y ensayar nuevos tratamientos más eficaces.

Nuestra investigación tiene como objetivo caracterizar mejor las alteraciones en EHM y los mecanismos que las producen, evaluando nuevos procedimientos diagnósticos y terapéuticos.

  • Entender la biología de los cambios inmunológicos asociados a la aparición de EHM en pacientes cirróticos.
  • Avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares que conducen a las alteraciones neurológicas en EHM.
  • Identificar nuevas dianas terapéuticas.
  • Mejorar el tratamiento del deterioro cognitivo y funcional en pacientes cirróticos con EHM y clínica.
  • Mejorar el diagnóstico temprano de la EHM, lo que permitirá el tratamiento de pacientes que ahora no son tratados.

Coordinador
Dra. Carmina Montoliu Félix
cmontoliu@incliva.es/carmina.montoliu@uv.es

INVESTIGADORES
R4 Senior

Carmina Montoliu Félix    

R3 Consolidado

Amparo Escudero García
José Ballester Fayos
José Luis León Guijarro
Roberto Aliaga Méndez

R2 Novel / Emergente

Amparo Uriós Lluch
Andrea Cabrera Pastor    
Cristina Montón Rodríguez
Mª Pilar Ballester Ferré
Nicolás Peñaranda Sarmiento
Paula Cases Bergón
Rut Victorio Muñoz

R1 Predoctoral

Alessandra Fiorillo
Cristina Ipiens Escuer
Dalia Rega Caballero
Franc Casanova Ferrer
Juan José Gallego Roig

STAFF
Colaborador/a

Mika Aiko Gesler

Enfermero/a

Clara Barberá Fuset
Mª Jesús Campa Santiago

Técnico/a

Alberto Sabio Palomares
Alejandra Hernández Hernández
Consuelo Miguel Moreno
Laura Puchades Lanza

Apoyo
Publicaciones
Autoimmune hepatitis triggered by COVID-19. Monton Rodriguez C, Navarro Cortes P, Lluch Garcia P, Minguez Perez M. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 2022 Jan;114(1):64-65. doi: 10.17235/reed.2021.8045/2021. PMID: 34015933

A new score unveils a high prevalence of mild cognitive impairment in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gimenez-Garzo C, Fiorillo A, Ballester-Ferre M, Gallego J, Casanova-Ferrer F, Urios A, Benlloch S, Marti-Aguado D, San-Miguel T, Tosca J, Rios M, Monton C, Durban L, Escudero-Garcia D, Aparicio L, Felipo V, Montoliu C. Journal of Clinical Medicine. 2021 Jun 25;10(13):2806. doi: 10.3390/jcm10132806. PMID: 34202269

Automated whole-liver MRI segmentation to assess steatosis and iron quantification in chronic liver disease. Marti-Aguado D, Jimenez-Pastor A, Alberich-Bayarri A, Rodriguez-Ortega A, Alfaro-Cervello C, Mestre-Alagarda C, Bauza M, Gallen-Peris A, Valero-Perez E, Ballester MP, Gimeno-Torres M, Perez-Girbes A, Benlloch S, Perez-Rojas J, Puglia V, Ferrandez A, Aguilera V, Escudero-Garcia D, Serra MA, Marti-Bonmati L. Radiology. 2021 Nov 16;211027. doi: 10.1148/radiol.2021211027. PMID: 34783592

Botulinum toxin injection plus topical diltiazem for chronic anal fissure: a randomized double-blind clinical trial and long-term outcome. Herreros B, Espi A, Monton Rodriguez C, Garcia-Granero E, Sanchiz V, Ferriols FL, Almela P, Hernandez V, Mora F, Minguez M. Diseases of the Colon and Rectum. 2021 Dec 1;64(12):1521-1530. doi: 10.1097/DCR.0000000000001983. PMID: 34747917

Caustic ingestion: development and validation of a prognostic score. Tosca J, Villagrasa R, Sanahuja A, Sanchez A, Trejo G, Herreros B, Pascual I, Mas P, Pena A, Minguez M. Endoscopy. 2021 Aug;53(8):784-791. doi: 10.1055/a-1297-0333. PMID: 33096569

Definite and indeterminate nonalcoholic steatohepatitis share similar clinical features and prognosis: a longitudinal study of 1893 biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease subjects. Ampuero J, Aller R, Gallego-Duran R, Crespo J, Abad J, Gonzalez-Rodriguez A, Gomez-Camarero J, Caballeria J, Lo Iacono O, Ibanez L, Garcia-Samaniego J, Martin-Mateos R, Frances R, Fernandez-Rodriguez C, Diago M, Soriano G, Andrade RJ, Latorre R, Jorquera F, Morillas RM, Escudero D, Estevez P, Hernandez-Guerra M, Augustin S, Pareja-Megia MJ, Banales JM, Aspichueta P, Benlloch S, Rosales JM, Salmeron J, Turnes J, Romero-Gomez M. Liver International. 2021 Sep;41(9):2076-2086. doi: 10.1111/liv.14898. PMID: 33896100

Digital pathology: accurate technique for quantitative assessment of histological features in metabolic-associated fatty liver disease. Marti-Aguado D, Rodriguez-Ortega A, Mestre-Alagarda C, Bauza M, Valero-Perez E, Alfaro-Cervello C, Benlloch S, Perez-Rojas J, Ferrandez A, Alemany-Monraval P, Escudero-Garcia D, Monton C, Aguilera V, Alberich-Bayarri A, Serra M, Marti-Bonmati L. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2021 Jan;53(1):160-171. doi: 10.1111/apt.16100. PMID: 32981113

Management of patients with Intestinal Bowel Disease and COVID-19: a review of current evidence and future perspectives. Suria C, Bosca-Watts MM, Navarro P, Tosca J, Anton R, Sanahuja A, Revaliente M, Minguez M. Gastroenterologia y Hepatología. 2021 Jun 22;S0210-5705(21)00203-X. doi: 10.1016/j.gastrohep.2021.06.005. PMID: 34171421

Multi-omic analysis unveils biological pathways in peripheral immune system associated to minimal hepatic encephalopathy appearance in cirrhotic patients. Rubio T, Felipo V, Tarazona S, Pastorelli R, Escudero-Garcia D, Tosca J, Urios A, Conesa A, Montoliu C. Scientific Reports. 2021 Jan 21;11(1):1907. doi: 10.1038/s41598-020-80941-7. PMID: 33479266

Patients with Minimal Hepatic Encephalopathy Show Altered Thermal Sensitivity and Autonomic Function. Rega D, Aiko M, Penaranda N, Urios A, Gallego J, Gimenez-Garzo C, Casanova F, Fiorillo A, Cabrera-Pastor A, San-Miguel T, Ipiens C, Escudero-Garcia D, Tosca J, Monton C, Ballester M, Ballester J, Aparicio L, Rios M, Durban L, Mir A, Kosenko E, Cases P, Felipo V, Montoliu C. Journal of Clinical Medicine. 2021 Jan 11;10(2):E239. doi: 10.3390/jcm10020239. PMID: 33440769

Risk factors and management strategies associated with non-response to aminosalicylates for maintenance treatment in ulcerative colitis. Marti-Aguado D, Ballester M, Minguez M. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 2021 Jun;113(6):447-453. doi: 10.17235/reed.2021.7797/2021. PMID: 33569968

Surgical treatment of an intraductal papillary mucinous neoplasm of the biliary tract diagnosed by SpyGlass®. Martí Fernandez R, Garces Albir M, Ballester Ferre M, Dorcaratto D, Villagrasa Manzano R, Muñoz Forner E, Gómez Adrián J, Sanchiz Soler V, Sabater Orti L, Ortega Serrano J. Revista espanola de enfermedades digestivas : organo oficial de la Sociedad Espanola de Patologia Digestiva. 2021 Jan;113(1):45-47. doi: 10.17235/reed.2020.7122/2020. doi: 10.17235/reed.2020.7122/2020. PMID: 33054282

Thiopurine adherence: high prevalence with low impact in UC outcomes. Gomez-Medina C, Capilla-Lozano M, Ballester Ferre M, Marti-Aguado D, Crespo A, Bosca-Watts M, Navarro Cortes P, Anton R, Pascual Moreno I, Tosca Cuquerella J, Minguez Perez M. Revista Española de Enfermedades Digestivas. 2021 Mar 18. doi: 10.17235/reed.2021.7630/2020. PMID: 33733802

Transjugular intrahepatic portosystemic shunt reduces hospital care burden in patients with decompensated cirrosis. Ballester M, Lluch P, Gomez C, Capilla M, Tosca J, Marti-Aguado D, Guijarro J, Minguez M. Internal and Emergency Medicine. 2021 Sep;16(6):1519-1527. doi: 10.1007/s11739-020-02602-x. PMID: 33400160

A Look into Liver Mitochondrial Dysfunction as a Hallmark in Progression of Brain Energy Crisis and Development of Neurologic Symptoms in Hepatic Encephalopathy. Kosenko E, Tikhonova L, Alilova G, Montoliu Félix M. Journal of Clinical Medicine. 2020 Jul 16;9(7):2259. doi: 10.3390/jcm9072259. PMID: 32708652

A rare case of acute cholangitis after endoscopic ampullectomy. Ferre M, Sanchiz V, Sabado F, Pena A. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 2020 Jun;112(6):503-504. doi: 10.17235/reed.2020.6653/2019. PMID: 32450700

Chronic hyperammonemia induces peripheral inflammation that leads to cognitive impairment in rats: reversal by anti-tnfa treatment. Balzano T, Dadsetan S, Forteza J, Cabrera-Pastor A, Taoro-Gonzalez L, Malaguarnera M, Gil-Perotin S, Cubas-Nuñez L, Casanova B, Castro-Quintas A, Ponce-Mora A, Arenas YM, Leone P, Llansola M, Felipo V. Journal of Hepatology. 2020 Sep;73(3):582-592. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.008. PMID: 30654069

Clinical assessment of risk factors for infection in inflammatory bowel disease patients. Tosca Cuquerella J, Garcia N, Pascual Moreno I, Bosca Watts M, Anton Ausejo M, Sanahuja Martinez A, Mas Mercader P, Mora Miguel F, Minguez Pérez M. International Journal Of Colorectal Disease. 2020 Mar;35(3):491-500. doi: 10.1007/s00384-019-03501-0. PMID: 31915983

Cognitive-behavioural group therapy for insomnia: evaluation of the results after its implementation in a health department. De Entrambasaguas Barretto M, Mika Aiko, Luciano E, Dominguez Cabañero E, Terrés Jiménez B, Diego Castaño S, Gonzalez Vivas C, Garcia Pareño B, Lorente Rovira E, Herraiz Llongo B, Victorio Muñoz R, Cases Bergon P. Revista de Neurologia. 2020 Apr 1;70(7):246-250. doi: 10.33588/rn.7007.2019385. PMID: 32182371

Development and Validation of Hepamet Fibrosis Scoring System-A Simple, Noninvasive Test to Identify Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease With Advanced Fibrosis. Ampuero J, Pais R, Aller R, Gallego-Duran R, Crespo J, Garcia-Monzon C, Boursier J, Vilar E, Petta S, Zheng M, Escudero Garcia A, Luis Calleja J, Aspichueta P, Diago M, Miguel Rosales J, Caballeria J, Gomez-Camarero J, Lo Iacono O, Benlloch S, Albillos A, Turnes J, Banales J, Ratziu V, Romero-Gomez M, Agustin S, Jorquera F, Frances R, Garcia-Samaniego J, Salmeron J, Fernandez-Rodriguez C, Estevez P, Andrade R, Soriano G, Fernandez-Bermejo M, Arias Loste M, Siguenza R, Giannetti A, del Pozo Maroto E, HEPAmet Registry. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2020 Jan;18(1):216-225.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2019.05.051. PMID: 31195161

Epidemiology of hepatitis C virus infection in a country with universal access to direct-acting antiviral agents: Data for designing a cost-effective elimination policy in Spain. Crespo J, Cuadrado A, Perello C, Cabezas J, Llerena S, Llorca J, Cedillo S, Llop E, Escudero M, Conde M, Puchades L, Redondo C, Fortea J, de Miguel A, Serra M, Lazarus J, Calleja J. Journal of Viral Hepatitis. 2020 Apr;27(4):360-370. doi: 10.1111/jvh.13238. PMID: 31755634

Extracellular Vesicles from Hyperammonemic Rats Induce Neuroinflammation and Motor Incoordination in Control Rats. Izquierdo-Altarejos P, Cabrera Pastor A, Gonzalez-King H, Montoliu Félix M, Felipo V. Cells. 2020 Feb 28;9(3):572. doi: 10.3390/cells9030572. PMID: 32121257

Hyperammonemia alters the mismatch negativity in the auditory evoked potential by altering functional connectivity and neurotransmission. Garcia-Garcia R, Guerrero J, Lavilla-Miyasato M, Magdalena J, Ordono J, Llansola M, Montoliu Félix M, Teruel-Marti V, Felipo V. Journal of Neurochemistry. 2020 Jul;154(1):56-70. doi: 10.1111/jnc.14941. PMID: 31840253

Motor and Cognitive Performance in Patients with Liver Cirrhosis with Minimal Hepatic Encephalopathy. San Martín Valenzuela C, Borras-Barrachina A, Gallego Roig J, Urios Lluch M, Mestre Salvador V, Correa Ghisays P, Ballester Ferre M, Escudero Garcia A, Tosca Cuquerella J, Monton Rodríguez C, Rios M, Kosenko E, Felipo V, Tabarés Seisdedos R, Selva Vera G, Montoliu Félix M. Journal of Clinical Medicine. 2020 Jul 8;9(7):2154. doi: 10.3390/jcm9072154. PMID: 32650464

Neoadjuvant treatment for locally advanced unresectable and borderline resectable pancreatic cancer: oncological outcomes at a single academic centre. Rosello S, Pizzo C, Huerta M, Munoz E, Aliaga R, Vera A, Alfaro-Cervello C, Jorda E, Garces-Albir M, Roda D, Dorcaratto D, Tarazona N, Torondel S, Guijarro J, Sanchiz V, Gambardella V, Fleitas-Kanonnikoff T, Lluch P, Pascual I, Ferrandez A, Sabater L, Cervantes A. ESMO Open. 2020 Nov;5(6):e000929. doi: 10.1136/esmoopen-2020-000929. PMID: 33229503

Oxidative and Nitrosative Pattern in Circulating Leukocytes of Very Early/Early Hepatocellular Carcinoma Patients. Lluch P, Segarra G, Tosca J, Navarro L, Navarrete-Navarro J, Herrera G, Sanahuja A, Hernandez S, Lluch S, Medina P. Anticancer Research. 2020 Dec;40(12):6853-6861. doi: 10.21873/anticanres.14707. PMID: 33288577

Real-life experience with 4 years of golimumab persistence in ulcerative colitis patients. Iborra M, Garcia-Morales N, Rubio S, Bertoletti F, Calvo M, Taxonera C, Bosca Watts M, Sierra M, Mancenido N, Beltran B, Castillejo O, Garcia-Planella E, Vera I, Alba C, Marti Aguado D, Ballester Ferre M, Cano-Sanz N, Pajares-Villarroya R, Cerrillo E, Canada A, Nos P. Scientific Reports. 2020 Oct 20;10(1):17774. doi: 10.1038/s41598-020-73577-0. PMID: 33082359

Significant fibrosis predicts new-onset diabetes mellitus and arterial hypertension in patients with NASH (vol 73, pg 17, 2020). Ampuero J, Aller R, Gallego Duran R, Crespo J, Calleja JL, Garcia Monzon C, Gomez Camarero J, Caballeria J, Iacono OL, Ibanez L, Garcia Samaniego J, Albillos A, Frances R, Fernandez Rodriguez C, Diago M, Soriano G, Andrade RJ, Latorre R, Jorquera F, Morillas RM, Escudero D, Estevez P, Hernandez Guerra M, Augustin S, Banales J, Aspichueta P, Benlloch S, Rosales JM, Salmeron J, Turnes J, Romero Gomez M. Journal of Hepatology. 2020 Sep;73(3):740-741. doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.018. PMID: 32654856

Significant fibrosis predicts new-onset diabetes mellitus and arterial hypertension in patients with NASH. Ampuero J, Aller R, Gallego Duran R, Crespo J, Calleja JL, Garcia Monzon C, Gomez Camarero J, Caballeria J, Lo Iacono O, Ibanez L, Garcia Samaniego J, Albillos A, Frances R, Fernandez Rodriguez C, Diago M, Soriano G, Andrade RJ, Latorre R, Jorquera F, Morillas RM, Escudero D, Estevez P, Hernandez Guerra M, Augustin S, Banales JM, Aspichueta P, Benlloch S, Rosales JM, Salmeron J, Turnes J, Romero Gomez M. Journal of Hepatology. 2020 Jul;73(1):17-25. doi: 10.1016/j.jhep.2020.02.028. PMID: 32147361

Sustained hyperammonemia induces TNF-a IN Purkinje neurons by activating the TNFR1-NF-kappa B pathway. Balzano T, Arenas Y, Dadsetan S, Forteza J, Gil-Perotin S, Cubas-Nunez L, Casanova B, Gracia F, Varela-Andres N, Montoliu Félix M, Llansola M, Felipo V. Journal of Neuroinflammation. 2020 Feb 22;17(1):70. doi: 10.1186/s12974-020-01746-z. PMID: 32087723

The development of type-1 autoimmune hepatitis after chronic hepatitis C (HCV) clearance by direct-acting antivirals (DAA). Rodriguez C, Garcia A, Moreno I. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 2020 Aug;112(8):664-665. doi: 10.17235/reed.2020.6785/2019. PMID: 32686431

The Erythrocytic Hypothesis of Brain Energy Crisis in Sporadic Alzheimer Disease: Possible Consequences and Supporting Evidence. Kosenko E, Tikhonova L, Alilova G, Urios Lluch M, Montoliu Félix M. Journal of Clinical Medicine. 2020 Jan 12;9(1):206. doi: 10.3390/jcm9010206. PMID: 31940879

Unveiling Sex-Based Differences in the Effects of Alcohol Abuse: A Comprehensive Functional Meta-Analysis of Transcriptomic Studies. Casanova Ferrer F, Pascual M, Hidalgo M, Malmierca-Merlo P, Guerri C, Garcia-Garcia F. Genes. 2020 Sep 21;11(9):1106. doi: 10.3390/genes11091106. PMID: 32967293

Update on epidemiology of hepatitis B in a low-endemic European country: There is still much to do. Cuadrado A, Perello C, Cabezas J, Llerena S, Llop E, Escudero M, Hernandez-Conde M, Puchades L, Redondo C, Fortea J, de Miguel A, Serra M, Calleja J, Crespo J. Journal of Viral Hepatitis. 2020 Nov;27(11):1261-1265. doi: 10.1111/jvh.13350. PMID: 32558971

Proyectos
Referencia: AP-2021-001
Título: LIGAM1: Efecto de la activación de TLR por medio de sus ligandos sobre la polarización de macrófagos hacia M1 y su función citocida frente a las células madre de glioblastoma
Entidad Financiadora: Universidad de Valencia – INCLIVA
Investigador principal: Javier Megías Vericat, Andrea Cabrera Pastor
Duración: 2021 – 2022
Presupuesto: 4.608 €

Referencia: CP20/00009
Título: Role of extracellular vesicles, metabolome and altered intercellular communication in the induction of minimal hepatic encephalopathy: mechanisms, therapeutic and diagnostic implications
Entidad Financiadora: Instituto de Salud Carlos III – Cofinanciado FEDER
Investigador principal: Andrea Cabrera Pastor
Duración: 2021 – 2024
Presupuesto:

Referencia: GV/2019/049
Título: Papel de los exosomas en el inicio y progresión de la neuroinflamación, alteraciones en la neurotransmisión y deterioro cognitivo y motor en encefalopatía…
Entidad Financiadora: Conselleria de Educación
Investigador principal: Andrea Cabrera Pastor
Duración: 2019 – 2020
Presupuesto: 16.000 €

Referencia: PI18/00150
Título: Caracterización de las alteraciones neurológicas y cerebrales en pacientes con encefalopatía hepática mínima. Contribucu¡ión de la Inflamación. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas
Entidad Financiadora: Instituto de Salud Carlos III – Cofinanciado FEDER
Investigador principal: Carmina Montoliu Félix
Duración: 2019 – 2021
Presupuesto: 171.820 €

+ Información
Título: Caracterización del deterioro neurológico y la respuesta al tratamiento con rifaximina en pacientes con encefalopatía hepática mínima
Doctorando: Ballester Ferré, Maria Pilar
Director: Montoliu Félix, Carmina; Escudero García, Desamparados; Serra Desfílis Miguel Ángel
Fecha: 08/01/2021
Universidad: Universitat de València

Título: Estudio epidemiológico retrospectivo de 10 años de los enfermos con virus C diagnosticados en el servicio de Medicina Digestiva del Hospital Clínico Universitario de Valencia
Doctorando: Puchades Lanza, Laura
Director: Serra Desfilis, Miguel Ángel; Escudero García, Desamparados
Fecha: 28/06/2021
Universidad: Universitat de València

Título: Impacto de la inmunosuppresión y otros factores de riesgo en el desarrollo de infecciones en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal: estudio caso-control
Doctorando: García Gimeno, Natalia
Director: Mínguez, Miguel; Mora, Francisco; Tosca, Joan
Fecha: 05/11/2021
Universidad: Universitat de València